ICH M7（R2）制定了一個毒理學關注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風險可忽略不計的未經研究的化學品。被稱為關注隊列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風險，攝入要低于TTC值的（即關注隊列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當沒有關于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數據和其他安全信息（包括細菌誘變性數據）時，應使用預測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關致ai性分類方法的解釋，請參閱RAIL指南）。2021年，山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院當選為“中國檢驗檢測學會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。山西原料藥中亞硝胺雜質研究分析

機構指南中使用的“應該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識到有關亞硝胺雜質的新信息和新興信息，它可能會傳達有關識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質的預防或緩解建議，以及實施緩解建議的建議時間表。在建議實施時間表時，FDA可能會考慮對公共衛(wèi)生的潛在風險、科學知識狀況、問題的范圍、實施有效預防或緩解策略的可行性和復雜性以及藥物短缺的風險等因素。江西藥品中NDSRIs雜質研究機構山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質研究、生物樣本研究等主要業(yè)務領域。

這些雜質可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導致小分子亞硝胺雜質或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應評估此類雜質的風險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質期內的儲存過程中產生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質來源，這會導致活性成分在某些條件下亞硝化產生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質之間的反應引起的。

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個通用術語，用于指用于生產中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應商提供的含亞硝胺雜質的原材料：當供應商提供的原材料含有亞硝胺或前體時，可能會引入亞硝胺雜質。原子能機構觀察到供應商來源材料中亞硝胺雜質的以下根本原因：在運輸溶劑的儲存容器之間轉移雜質時，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質，可能存在并在酸性條件下與胺反應形成亞硝胺。研究院以產業(yè)化為目標，科技含量高，技術成熟，市場前景較好，知識產權明晰無糾紛，團隊結構合理。

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風險。有風險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據ICH Q10藥品質量體系指南，制造商和申請人的藥品質量體系擴展到對采購材料質量的控制。供應商資格認證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計、材料評估、資格認證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應鏈從批準的來源提供材料的材料供應商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質存在于原料藥中。研究院中心設有藥用材料、醫(yī)用材料、藥物分析、樣品穩(wěn)定性考察、樣品準備、IT機房、收樣室等多個功能科室。云南小分子亞硝胺雜質研究單位

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進國際有名信息化實驗室管理系統(tǒng)。山西原料藥中亞硝胺雜質研究分析

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質，FDA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準或上市產品的風險評估。為確保美國藥品供應的安全，FDA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，FDA認識到一些制造商和申請人在較初的風險評估中沒有考慮NDSRI。因此，FDA建議如果之前的風險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應在2023年11月1日前完成NDSRI的風險評估，作為整體風險管理的一部分。山西原料藥中亞硝胺雜質研究分析